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Micrometástases e células tumorais isoladas não são indicação para radioterapia após mastectomia

Atualizado em 10/08/2020


INTRODUÇÃO 

O manejo da axila em pacientes com linfonodos clinicamente negativos evoluiu na última década com a ampla adoção da biópsia de linfonodo sentinela (BLS). A capacidade de realizar um exame patológico mais detalhado de um pequeno número de linfonodos sentinela levou ao surgimento de entidades de células tumorais isoladas (CTIs) [tamanho < 0,2 mm] e micrometástases (tamanho > 0,2 mm e < 2 mm), encontrados em 10 a 15% dos pacientes submetidos a BLS.

O impacto das micrometástases na necessidade da dissecção linfonodal axilar (DAL) e radioterapia pós-mastectomia (RTPM) é incerta. Ensaios randomizados demonstraram controle locorregional equivalente ao comparar apenas BLS com DAL em pacientes com micrometástases, mas incluiu um pequeno número de pacientes tratados com mastectomia e tratamentos adjuvantes variados. As diretrizes atuais recomendam a consideração de RTPM para pacientes com metástases em um a três linfonodos axilares com base em estudos que demonstram benefício em pacientes com macrometástases linfonodais. O impacto da micrometástases ou CTIs na recorrência locorregional (RLR) e, portanto, se eles devem ser incluídos na contagem de linfonodos ao determinar a necessidade de RTPM não foi bem estudada. O risco de RLR em pacientes com micrometástases em combinação com outros recursos que foram associados a um risco aumentado de RLR como idade < 40 anos, grau nuclear alto, localização do tumor medial / central, multifocalidade / multicentricidade, status do receptor triplo negativo (TN) e invasão linfovascular (ILV) é particularmente incerto.

MÉTODOS 

Após a aprovação do Conselho de Revisão Institucional, todas as mulheres diagnosticadas com câncer de mama T1 – T2N0i+ / N1mi que fizeram mastectomia no Memorial Sloan Kettering Cancer Center entre janeiro de 2006 e dezembro de 2011 foram identificadas. Micrometástases foram definidas como a presença de depósitos metastáticos em linfonodos medindo entre 0,2 e 2 mm de dimensão, enquanto os CTIs foram definidos como depósitos medindo < 0,2 mm, observados em um ou mais linfonodos em hematoxilina e eosina (H&E) ou avaliação imuno-histoquímica. As características de "alto risco" foram definidas como idade menor 40 anos no diagnóstico, tumor multifocal ou multicêntrico, status do receptor TN, presença de ILV, localização do tumor medial / central e alto grau nuclear. Pacientes com doença recorrente e tumores bilaterais, bem como aqueles submetidos a quimioterapia neoadjuvante, foram excluídos do estudo.

Foram coletados dados clínico-patológicos padrão, incluindo idade no diagnóstico, apresentação clínica da doença, tamanho tumoral, grau nuclear, subtipo, e achados patológicos do tumor final e dos linfonodos. Taxas de administração de radioterapia e terapias sistêmicas, bem como esquemas utilizados, foram avaliadas. O desfecho primário de interesse foi RLR, definida como recorrência comprovada por biópsia da doença na parede torácica ipsilateral ou linfonodos regionais ipsilaterais, incluindo os linfonodos axilares, mamários internos ou supraclaviculares. Desenvolvimento da doença em qualquer outro local foi considerada uma recorrência distante.

O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

RESULTADOS 

De janeiro de 2006 a dezembro de 2011, 352 mulheres com câncer de mama T1 – T2N0i+ / N1mi foram submetidas a mastectomia. Desses pacientes, 211 (60%) tinham CTIs e 141 (40%) tinham micrometástases. Um único linfonodo foi positivo em 295 (84%) pacientes, enquanto 57 (16%) pacientes tinham de dois a cinco linfonodos positivos, mas sem macrometástases. Apenas BLS foi realizado em 162 (46%) pacientes e 190 (54%) pacientes foram submetidas a DLA. A proporção de pacientes submetidos a apenas BLS aumentou de 46% em 2006 para 60% em 2011 (p = 0,5). No geral, 321 (92%) pacientes foram tratados sem RTPM durante o período de 6 anos do estudo, e o restante da análise está confinada a esse grupo. Características clínico-patológicas de todos os pacientes, bem como a comparação daqueles tratados com e sem RTPM, estão resumidos na Tabela 1.  Entre 321 pacientes tratados sem RTPM, a maioria dos tumores era de histologia ductal (79%), grau intermediário ou alto (83%), localizado em posição lateral na mama (68%) e receptor de estrogênio positivo (ER+) (82%). Nenhuma característica de alto risco foi observada em 35 (11%) pacientes, e um, dois, três e quatro ou mais características de alto risco foram observadas em 65 (20%), 87 (27%), 72 (22%) e 18 (6%) pacientes, respectivamente, enquanto 44 (14%) pacientes foram excluídos da categorização de fatores de risco devido ao desconhecimento do grau nuclear ou do status do receptor. Um linfonodo único foi positivo em 272 (85%) pacientes. Apenas o BLS foi realizado em 151 (47%) pacientes, e 170 (53%) pacientes foram submetidas a DLA. Entre pacientes com CTIs (n = 196), 118 (60%) foram submetidas apenas a BLS, enquanto 78 (40%) foram submetidas a DLA. Além disso, entre pacientes com micrometástases (n = 125), 33 (26%) foram submetidas apenas BLS e 92 (74%) submetidas a DLA. Uma mediana de 4 (intervalo de 1 a 14) linfonodos sentinelas foram removidos no BLS, e uma mediana de 20 (6-48) linfonodos foram removidos na DLA. Terapia adjuvante sistêmica foi administrada a 305 (95%) pacientes: 198 (62%) receberam quimioterapia e terapia endócrina, 43 (13%) quimioterapia isoladamente e 64 (20%) terapia endócrina sozinha. Quatorze (4%) pacientes não receberam terapia sistêmica, e o tratamento adjuvante foi desconhecido em dois pacientes. Dos 241 pacientes que receberam quimioterapia, 170 (71%) receberam doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel (ACT) e 61 (25%) receberam ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF). Cinquenta e nove (92%) dos 64 pacientes com tumores com superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2+) receberam trastuzumabe. Entre os 265 pacientes ER+, 255 (96%) receberam terapia endócrina.

No seguimento médio de 6 anos (faixa de 0 a 114 meses), nove (2,8%) pacientes tratados sem RTPM tiveram RLR: seis RLRs isolada e três RLR simultâneos (diagnosticados dentro de 1 mês) e recorrências distantes. Dez (3,1%) pacientes experimentaram recorrência distante isoladamente. A localização da RLR foi na parede torácica em oito casos (89%) e no linfonodo da cadeia mamária interna em um caso (11%).  Não houve recorrência axilar ou supraclavicular até o momento. O tempo mediano para a RLR foi de 19 meses (variação de 8 a 45). Características clínico-patológicas dos nove pacientes com RLR estão resumidas na Tabela 2. Esses pacientes tiveram mediana de idade de 55 anos, tamanho mediano do tumor de 1,7 cm e maioria teve ER+ (78%) e tumores de alto grau (89%). Um linfonodo único continha metástases em oito casos. Ocorreram cinco RLRs em pacientes com micrometástases e quatro em pacientes com CTIs. Embora o número de eventos tenha sido pequeno demais para permitir a análise de associações entre RLR e características de alto risco, a RLR ocorreu em pacientes que apresentavam de uma a cinco características de alto risco. Oito de nove pacientes com RLR receberam quimioterapia, e a indicação de endocrinoterapia foi recusada por um dos sete (14%) pacientes ER+ com RLR.

Apenas 31 (9%) pacientes receberam RTPM durante o período do estudo; 13 (42%) apresentaram irradiação da parede torácica isoladamente, e 18 (58%) receberam irradiação da parede torácica e cadeias linfonodais regionais. Todos esses pacientes também receberam terapia sistêmica adjuvante. Não ocorreram eventos de RLR entre aqueles que receberam RTPM, e um paciente (3,2%) apresentou apenas recorrência a distância.

Embora todos os eventos de RLR tenham ocorrido no grupo tratado sem RTPM, a estimativa de Kaplan – Meier não mostrou diferença significativa na RLR com ou sem RTPM (log-rank p = 0,4) (Fig. 1). As taxas brutas de RLR entre os pacientes tratados apenas com BLS versus BLS + DLA, independentemente da radioterapia, foram de 3,7% versus 1,6% (log-rank p = 0,2) (Figura 2). Nos tratados sem RTPM, as taxas brutas de RLR após BLS sozinho versus BLS + DLA foram de 4,0% e 1,8%, respectivamente (log-rank p = 0,2) (Fig. 3a) e 2,9% versus

2,0% (p = 0,7) entre aqueles com um versus mais de um linfonodo positivo (Fig. 3b). Dos 135 pacientes submetidos a apenas BLS, que tinham um único linfonodo positivo, e não receberam RTPM, apenas 4,4% apresentaram RLR.

DISCUSSÃO

Nesta população, contemporânea não selecionada, com câncer de mama com estadiamento de T1 a T2N0i+ / N1mi tratada com mastectomia, a taxa de RLR aos 6 anos foi de 2,8% sem RTPM, sem nenhuma recorrência axilar até o momento. O tipo de cirurgia axilar (p = 0,2) ou número de linfonodos positivos (p = 0,7) não identificaram um grupo de alto risco para RLR. Como número de eventos de RLR foi muito pequeno para permitir estatísticas preditivas, não houve associação observada entre RLR e características do paciente ou do tumor primário que já foram descritas aumentando o risco de RLR em outras populações. Essa descoberta é consistente com nosso trabalho anterior que examinou preditores de RLR em pacientes com câncer de mama com estadiamento de T1–2 e linfonodos negativos tratados sem RTPM, onde apenas o tamanho do tumor foi preditivo para RLR.

Este estudo fornece informações sobre uma população que é sub-representada na maioria dos ensaios clínicos de doença micrometastática, que se concentra principalmente em pacientes submetidos a quadrantectomia e radioterapia. O estudo International Breast Cancer Study Group (IBCSG) 23-01 randomizou 934 pacientes com doença micrometastática T1-T2 para realização de apenas BLS ou DLA, e encontraram recidiva axilar em 5 anos < 1%, mas apenas 9% dos pacientes fizeram mastectomia. O estudo AATRM randomizou similarmente 233 pacientes com tumores < 3,5 cm de tamanho e micrometástases para realização de apenas BLS ou DLA, com taxas de recorrência axilar < 3% em ambos braços do estudo, mas apenas 8% foram submetidos à mastectomia.

As metástases não-sentinela são relatadas em 10 a 20% dos pacientes com micrometástases nos linfonodos sentinelas, 20–40% dos quais são macrometástases. Apesar disso, as taxas de recorrência axilar são baixas, mesmo na ausência da irradiação de campo tangente que faz parte do tratamento complementar da cirurgia conservadora da mama.

A maioria dos pacientes deste estudo (84%) teve um único linfonodo positivo, consistente com relatos anteriores. Constatamos que nem o número de linfonodos envolvidos (p = 0,7)  e nem o tipo de cirurgia axilar, na ausência de RTPM (p = 0,2), foi associado a um risco crescente de RLR.

É importante ressaltar que não houve recorrência axilar nos 6 anos de seguimento neste estudo, embora 46% dos pacientes foram submetidas apenas a BLS e sem a realização da RTPM. Esta taxa é menor do que as taxas relatadas anteriormente de 0,3% a 5% nos ensaios com pacientes com micrometástases, embora a maioria desses pacientes tenham sido tratados com cirurgia conservadora de mama e receberam uma variedade de tratamentos com radioterapia. O estudo IBCSG 23-01 mostrou taxas de falha axilar de < 1% entre pacientes com doença micrometastática T1 - T2, independentemente da randomização para realização de apenas BLS ou DLA. O estudo MIRROR relatou uma taxa de 5% de falha em pacientes com micrometástases tratadas sem DLA, mas isso foi reduzido com a adição de terapias adjuvantes. Uma metanálise incluindo 3468 pacientes em 27 estudos com micrometástases no linfonodo sentinela foram conduzidas sem nova cirurgia axilar e mostrou um aumento na recorrência axilar cumulativo de 0,3%. Estudos menores também incluindo pacientes tratadas com mastectomia e conservação da mama com diferentes abordagens de radioterapia também relataram taxas de recorrência axilar de < 3% entre os pacientes com micrometástases linfonodais. Até onde sabemos, nosso estudo é a primeira validação desses resultados favoráveis numa grande coorte contemporânea de pacientes com doença T1 – T2N0i+/N1mi tratada com mastectomia e sem RTPM.

O uso de RTPM nessa população é controverso. As diretrizes atuais recomendam uma forte consideração de RTPM à parede torácica e aos linfonodos regionais para pacientes submetidos à mastectomia com um a três linfonodos positivos, mas se as micrometástases contribuem para a contagem positiva de linfonodos é incerta. Em nosso estudo, não houve diferença na RLR com ou sem RTPM pela estimação de Kaplan - Meier (p = 0,4). A vasta maioria dos pacientes não recebeu RTPM e a taxa de RLR neste grupo foi < 5%, muito abaixo da taxa de RLR nos braços sem radioterapia dos ensaios clínicos, que sugeriu um benefício para a RTPM em pacientes com um a três linfonodos com metástases. Os resultados dos estudos de 10 anos do MA.20 e European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mostraram diminuição RLR e melhora da sobrevida livre de doença com irradiação nodal abrangente em pacientes com T1 – T3, com linfonodos positivos ou doença com linfonodo negativo de "alto risco". A maioria das pacientes foram submetidas à conservação da mama e as micrometástases não foram analisadas separadamente; a melhoria do controle locorregional foi atribuído, em parte, a uma diminuição nas recidivas em cadeia de mamárias internas. Em nosso estudo, observamos apenas um caso de recorrência em cadeia linfonodal de mamária interna, sugerindo benefício limitado à irradiação nodal regional para essa finalidade em pacientes com micrometástases. Apesar do número de eventos ter sido muito pequeno para permitir a análise do impacto das características definidas de 'alto risco', observamos uma ampla distribuição desses fatores de risco entre aqueles com RLR e apenas um único linfonodo positivo na maioria dos casos.

Nossos resultados apoiam o conceito de que a biologia tumoral é o condutor primário de RLR em pacientes com micrometástases, ao invés de sua carga linfonodal mínima. Terapias sistêmicas são reconhecidas por melhorar o controle locorregional e são um elemento valioso no tratamento contemporâneo. O recebimento de terapia sistêmica por 95% dos pacientes deste estudo é provavelmente um contribuinte significativo para a baixa taxa de RLR. A maioria de RLRs em populações semelhantes ocorreram nos primeiros 3 anos após o diagnóstico inicial, sugerindo que nossos resultados, com 6 anos de acompanhamento, provavelmente não mudaram substancialmente, mesmo com grande parte população sendo RE +, em que recorrências tardias à distância são comuns.

Nosso estudo é limitado por sua natureza retrospectiva e pelo potencial de viés de seleção, bem como por pequenos subgrupos de pacientes com micrometástases e CTIs tratados apenas com BLS ou DLA. No entanto, apenas 31 (9%) pacientes tratados durante o período do estudo foram submetidos ao RTPM, tornando improvável que as baixas taxas de RLR sejam devidas à seleção de uma coorte particularmente favorável. Além disso, houve poucos eventos de RLR para analisar a associação com as características da doença de alto risco, esses resultados fornecem uma coorte contemporânea bem definida, não selecionada, de pacientes em uma população sub-representada em ensaios clínicos.

CONCLUSÃO

Nesta coorte moderna de pacientes com câncer de mama T1 – T2N0i+ / N1mi tratados com mastectomia sem RTPM, dos quais 95% receberam terapia sistêmica adjuvante, encontramos uma baixa taxa de RLR de 2,8% em uma mediana de 6 anos de acompanhamento. Não houve recorrências axilares, e nenhuma associação significativa foi observada entre a RLR e administração de RPMT, tipo de cirurgia axilar ou número de linfonodos positivos. Entre os pacientes com doença T1 - T2N0i+ / N1mi submetidas a mastectomia e BLS, sem tratamento axilar adicional, o risco de RLR é baixo; a biologia tumoral, em vez de doença nodal, parece ser o ponto principal a influenciar na RLR. Em pacientes com doença em estágio inicial com micrometástases ou CTIs submetidos a mastectomia, particularmente aqueles com um único linfonodo envolvido, pode ser alcançado um excelente controle locorregional sem RTPM ou radioterapia nodal.

ANEXOS






Dra. Mariana Burity Xavier
Médica Mastologista Preceptora da Residência Médica de Mastologia da Beneficência Portuguesa de São Paulo