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Pembrolizumabe para câncer de mama triplo-negativo inicial

Atualizado em 23/12/2020


Pembrolizumabe para câncer de mama triplo-negativo inicial


INTRODUÇÃO

Alto risco de câncer de mama inicial triplo-negativo está frequentemente associado a recorrência precoce e alta mortalidade. Quimioterapia neoadjuvante é o tratamento preferencial neste cenário. Além de potencialmente aumentar a probabilidade de ressecabilidade do tumor e conservar a mama, pacientes que têm uma resposta patológica completa após terapia neoadjuvante aumenta a sobrevida livre de eventos  e sobrevida global. 

Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com morte anti-programada 1 (PD-1), demonstrou ter uma atividade antitumoral e principalmente com efeitos tóxicos de baixo grau nos pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo, especialmente quando usado como tratamento de primeira linha.

Foi conduzido este estudo de fase 3 KEYNOTE-522 para avaliar a eficácia e segurança do tratamento neoadjuvante pembrolizumabe-quimioterapia em comparação com placebo-quimioterapia, seguido por pembrolizumabe adjuvante ou placebo em pacientes com câncer de mama triplo-negativo precoce.


MÉTODO

PACIENTES: Foram elegíveis maiores de 18 anos com câncer de mama triplo negativo confirmado, recentemente diagnosticado, sem tratamento prévio, sem doença metastática ( tumor T1c, status linfonodal N1-2, ou tumores em estágios T2-4, estágio linfonodal N0-2 de acordo com os critérios de estadiamento de linfonodos regionais de tumor primário do American Joint Committee on Cancer,7th edition), escore de performance ( ECOG) 0 ou 1 e adequada função orgânica. Pacientes com tumores primários bilaterais ou multifocais e cânceres de mama inflamatórios foram elegíveis para inscrição.

Como critérios de exclusão incluiu: doença autoimune ativa que recebeu tratamento sistêmico previamente em menos de 2 anos, diagnóstico de imunodeficiência ou uso de terapia imunossupressora na semana anterior, história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana adquirida, história de pneumonia não infecciosa para a qual os pacientes receberam glicocorticoides, pneumonia presente, tuberculose ativa, hepatite B ou C, qualquer outra infecção ativa que paciente esteja recebendo tratamento sistêmico e doença cardiovascular clinicamente significante.

Estudo de fase 3, randomizado (em uma proporção de 2: 1) pacientes com câncer de mama triplo-negativo em estágio II ou III não tratado previamente para receber terapia neoadjuvante com quatro ciclos de pembrolizumabe (na dose de 200 mg) a cada 3 semanas mais paclitaxel e carboplatina (784 pacientes; o grupo pembrolizumabe-quimioterapia) ou placebo a cada 3 semanas mais paclitaxel e carboplatina (390 pacientes; o grupo placebo-quimioterapia); os dois grupos receberam então quatro ciclos adicionais de pembrolizumabe ou placebo, e ambos os grupos receberam doxorrubicina-ciclofosfamida ou epirrubicina-ciclofosfamida. Os pacientes foram submetidos à cirurgia definitiva (mama conservação ou mastectomia com linfonodo sentinela avaliação ou dissecção axilar) 3 a 6 semanas após o último ciclo da fase neoadjuvante. Na fase adjuvante, os pacientes receberam radioterapia conforme indicado e pembrolizumabe ou placebo uma vez a cada 3 semanas por até nove ciclos. Capecitabina adjuvante não foi permitida de acordo ao protocolo. O tratamento experimental foi interrompido em pacientes com progressão ou recorrência da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis.


AVALIAÇÕES

Depois que os pacientes completaram a terapia neoadjuvante, a resposta patológica completa foi avaliada de acordo com as definições da patologia ypT0 / Tis ypN0, ypT0 ypN0 e ypT0 / Tis, conforme determinado por um patologista que desconhecia as atribuições do grupo de ensaio. Sobrevida livre de eventos, que foi definida como o tempo desde a randomização até a progressão da doença que impedia a cirurgia definitiva, recorrência local ou a  distância, um segundo câncer primário ou morte de qualquer causa, o que ocorrer primeiro, foi determinado por um investigador que não sabia das atribuições do grupo experimental.

Expressão de PD-L1 que estavam ​​arquivados ou recentes amostras de tumor fixadas em formalina foram avaliadas em um laboratório central por meio do Ensaio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent Technologies). A expressão foi caracterizada de acordo à pontuação positiva combinada, definida como o número de células PD-L1-positivas (células tumorais, linfócitos e macrófagos) dividido pelo número total de células tumorais multiplicado por 100; as amostras com uma pontuação positiva combinada de 1 ou maior foram consideradas PD-L1-positivas. Pacientes eram elegíveis para o ensaio, independentemente de PD-L1 status.

Os eventos adversos foram monitorados durante todo o ensaio e por 30 dias após a descontinuação do tratamento (90 dias para eventos adversos graves)


PONTOS FINAIS 

Os dois desfechos primários foram: resposta patológica completa, definida como estágio patológico ypT0 / Tis ypN0 no momento da cirurgia definitiva e sobrevida livre de eventos na intenção de tratar população. 

Os pontos finais secundários incluíram um resposta patológica completa, definida como ypT0 ypN0 e ypT0 / Tis em todos os pacientes, uma resposta patológica completa de acordo com todas as definições em pacientes com tumores PD-L1-positivos, sobrevida livre de eventos entre pacientes com tumores PD-L1 positivo e sobrevida global entre todos os pacientes e pacientes com tumores PD-L1-positivos. Segurança durante as fases neoadjuvante e adjuvante foi avaliado em todos os pacientes que receberam pelo menos um medicamento experimental, submetido a cirurgia ou ambos.


ANÁLISES ESTATÍSTICAS

O método Kaplan-Meier foi usado para estimar sobrevida livre de eventos. A diferença de tratamento na sobrevida livre de eventos foi avaliada com o uso do teste de log-rank estratificado para todos os pacientes e para aqueles com tumores PD-L1-positivos; razões e intervalos de confiança de 95% associados foram analisados ​​com o uso de um Cox estratificado modelo de riscos proporcionais e método de Efron de lidar com laços para avaliar a magnitude da diferença do tratamento. Os intervalos de confiança de 95% associado às diferenças entre os grupos nas porcentagens de pacientes com resposta patológica completa e sobrevida livre de eventos não foi ajustada para comparações múltiplas e, portanto, não pode ser usado para inferir efeitos. Os fatores de estratificação usados ​​na randomização foram usados ​​em todas as análises estratificadas.

O objetivo primário da primeira análise provisória foi avaliar a superioridade do pembrolizumabe-quimioterapia sobre placebo-quimioterapia em relação a porcentagem de pacientes com resposta patológica completa (estágio ypT0 / Tis, ypN0). Esta análise era para ocorrer após a inscrição ter sido concluída e pelo menos 500 pacientes teriam tido sua cirurgia após 6 meses de terapia neoadjuvante. A segunda análise provisória foi a primeira avaliação de sobrevida livre de eventos e foi ocorrer aproximadamente 24 meses após a primeira paciente ser submetida à randomização (aproximadamente 93 eventos foram antecipados).


RESULTADOS

De março de 2017 a setembro de 2018, um total de 1174 pacientes de 181 locais (mais 2 locais satélites) em 21 países foram randomizados 2:1 ao pembrolizumabe/quimioterapia grupo (784 pacientes) ou ao placebo/quimioterapia grupo (390 pacientes). Na segunda análise intermediária (corte de dados  24 de abril de 2019, com seguimento de 15,5


Fabiana Coelho
MASTOLOGISTA FORMADA PELA SANTA CASA DE SÃO PAULO (FMSCSP)

MEMBRO TITULAR DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE MASTOLOGIA / MEMBRO ASSOCIADA DO CENTRO PAULISTA DE MASTOLOGIA E ONCOPLASTIA (CPMO)