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Trastuzumabe Deruxtecan em câncer de mama Her2 positivo previamente tratado

Atualizado em 17/08/2020



Introdução

A terapia de primeira linha para câncer de mama metastático HER2 positivo consiste em anticorpo monoclonal trastuzumabe e pertuzumabe administrados com taxano. A terapia de segunda linha consiste no anticorpo conjugado trastuzumabe emtansine (TDM1). Nenhum tratamento padrão foi definido até o momento após terapia com TDM1.

O Trastuzumabe Deruxtecan (DS-8201) é um anticorpo conjugado composto por um anticorpo monoclonal específico para HER2 com um potente inibidor de topoisomerase I como droga citotóxica (payload). Diferente do TDM1, o DS-8201 permite que o payload liberado atravesse facilmente a membrana celular e tenha efeito citotóxico no microambiente de células tumorais, independente da expressão de receptores alvo. Além disso, o payload liberado tem meia-vida curta, desenvolvido para minimizar efeitos sistêmicos.

Métodos


Trata-se de estudo multicêntrico, aberto, desenvolvido em duas partes, que incluiu adultos com câncer de mama HER2 positivo, irressecável ou metastático, que tenham recebido tratamento prévio com TDM1.

A primeira parte do estudo foi desenvolvida para determinar a dose de DS-8201 recomendada a partir do perfil farmacocinético e dos resultados do estudo de fase 1, DS8201-A-J101. Já a segunda parte foi desenvolvida para avaliar a eficácia e segurança da dose recomendada em duas coortes, uma envolvendo pacientes com progressão de doença em vigência de terapia ou após terapia com TDM1 e outra envolvendo pacientes que descontinuaram tratamento com TDM1 por outra razão.

O desfecho primário foi resposta global ao DS-8201, e os desfechos secundários foram duração da resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, taxa de resposta, alteração do tamanho dos tumores, taxa de controle de doença, taxa de benefício clínico, segurança, farmacocinética e efeitos adversos.

Resultados

De outubro de 2017 a setembro de 2018 um total de 253 pacientes foram incluídos de 72 localidades de 8 países, norte-americanos, asiáticos ou europeus. O último dia para análise de dados foi 1 de agosto de 2019.

Na primeira parte do estudo, 22 pacientes receberam a dose 5,4 mg/kg, 22 receberam a dose 6,4 mg/kg e 21 receberam a dose 7,4 mg/kg e, após estudo farmacocinético, 28 pacientes adicionais receberam a dose 5,4 mg/kg e 26 pacientes, a dose 6,4 mg/kg. Após avaliação de segurança e eficácia, foi estabelecida a dose de 5,4 mg/kg como dose recomendada para a segunda parte do estudo.

Entre as 184 pacientes que receberam a dose recomendada a média de idade foi de 55 anos, 23,9% tinham 65 anos ou mais. Dentre eles, 97 apresentavam tumores receptor hormonal positivos. A média de linhas de tratamento prévias foi 6 e incluíam TDM1 (100%), trastuzumabe (100%), pertuzumabe (65,8%) e outras terapias anti-HER (54,3%).

Até a data limite de análise de dados, 79 dos 184 pacientes continuaram a receber DS-8201. As principais razões para interrupção do tratamento foram progressão de doença (28,8%) e eventos adversos (15,2%). A média de duração do tratamento foi de 10 meses e a duração média de seguimento dos pacientes foi de 11,1 meses; 128 pacientes (69,6%) continuaram terapia com DS-8201 por mais de 6 meses.

Dos 184 pacientes que receberam a dose recomendada, a taxa de resposta foi de 60,9%, 6% tiveram resposta completa e 54,9% tiveram resposta parcial. A maioria apresentou redução do tamanho do tumor. A taxa de controle de doença foi de 97,3% e a taxa de benefício clínico foi 76,1%. A média de tempo até resposta foi de 1,6 meses.

Análise demonstrou respostas consistentes entre diferentes subgrupos demográficos e prognósticos, incluindo terapia prévia com pertuzumabe (64%), status hormonal positivo (58%), status hormonal negativo (66%) e terapia com DS-8201 imediatamente após início da terapia com TDM1.

A duração média de resposta foi de 14,8 meses e de sobrevida livre de progressão foi de 16,4 meses entre o total de pacientes e de 18,1 meses entre os 24 pacientes com metástase cerebral. Sobrevida global estimada foi de 93,9% em 6 meses e de 86,2% em 12 meses.

Dos 184 pacientes que receberam a dose recomendada, 99,5% apresentaram alguma reação adversa. Desses, 57,1% apresentaram reação adversa grau 3 ou superior. As mais comuns foram neutropenia (20,7%), anemia (8,7%), náusea (7,6%), leucopenia (6,5%) e fadiga (6%); 3 pacientes (1,6%) apresentaram neutropenia febril.

Efeitos adversos levaram a suspensão de dose em 35,3%, redução de dose em 23,4% e interrupção do tratamento em 15,2%. Foram reportadas 25 mortes, sendo 7 durante o tratamento, devido progressão de doença ou efeitos adversos, e 18 durante o seguimento, sendo 16 não relacionadas ao tratamento. Redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo ocorreu em 3 pacientes, mas nenhum interrompeu tratamento. No total, 25 pacientes (13,6%) apresentaram doença pulmonar intersticial. Desses 4 morreram, sendo 2 por progressão de doença e 2 por eventos adversos.

Discussão

A taxa de resposta e eficácia global observada com o Trastuzumabe deruxtecan parece exceder os resultados demonstrados em outros regimes de tratamento HER2 alvo. Dois estudos recentes compararam a combinação do margetuximab com quimioterapia (SOPHIA) e neratinibe com quimioterapia (NALA) com a terapia padrão. No estudo SOPHIA, a sobrevida livre de progressão foi de 5,8 meses no grupo experimental e 4,9 meses no grupo controle. O estudo NALA demonstrou sobrevida livre de progressão em 6 meses de 47%.  O estudo TH3RESA comparou TDM1 com o tratamento de escolha do médico assistente após 2 terapias anti-HER prévias e mostrou taxa de resposta de 31% no grupo TDM1 e 9% no grupo comparação. Já o estudo EMILIA avaliou TDM1 como terapia de segunda linha em pacientes previamente tratados com Trastuzumabe mais taxano e mostrou resposta global de 43,6% e sobrevida livre de progressão média de 9,6 meses.

A resistência ao trastuzumabe pode resultar de ligação inadequada do anticorpo ao receptor HER2 por down-regulation, perda da expressão ou expressão heterogênea de HER2 ou mutação do receptor. A eficácia do Trastuzumabe deruxtecan em pacientes tratados previamente com TDM1 pode estar relacionada a inibição de topoisomerase 1, em vez de inibição de microtúbulos, ou a alta permeabilidade da droga que parece ter ação antitumoral em células vizinhas. Além disso, DS-8201 demonstrou atividade em pacientes com baixa expressão de HER2.

DS-8201 não resultou em cardiotoxicidade clinicamente relevante, ao passo que outras terapias HER2 alvo, estão associadas a disfunção miocárdica. No entanto, DS-8201 foi associado a risco de doença pulmonar intersticial, que deve ser manejada com redução ou suspensão de dose, administração de corticoides e suporte clínico.

Trastuzumabe deruxtecan apresentou bons resultados em pacientes com câncer de mama metastáticos HER2 positivos que foram submetidos a terapias prévias extensivas. Estudos randomizados estão em curso para confirmar esses achados e para compará-los ao efeito do TDM1 nesse grupo de pacientes.


Dra. Raissa Barros Vasconcelos
Residência em Mastologia - Hospital do servidor público estadual de São Paulo (IAMSPE) - (Conclusão Fevereiro 2021)